Francisco Pacheco erlangte seine Berühmtheit eigentlich als Lehrmeister und Schwiegervater von Velázquez.

Er wurde 1564 in Sanlúcar de Barrameda geboren und wuchs unter bescheidenen Verhältnissen auf. Nach dem frühen Tod des Vaters kam er nach Sevilla zu seinem Onkel. Dieser schickte ihn in die Werkstatt von Luis Fernández. Er studierte ältere Meister wie Peter de Kempener und Luis de Vargas. Pacheco war zudem der eigentliche Gründer der Malerschule von Sevilla, die man später Academia Sevillana nannte.

1611 reiste Pacheco nach Madrid und Toledo, wo er mit El Greco zusammentraf. Im selben Jahr wurde Velázquez sein Lehrling. Praktischerweise heiratete dieser 1618 die Tochter seines Lehrers.

Pacheco wurde 1619 zum königlichen Hofmaler ernannt, 1623 reiste er mit Velázquez nach Madrid. Nach zwei Jahren Aufenthalt kehrte Pacheco 1625 nach Sevilla zurück und starb dort 1654 im Alter von 90 Jahren.

Pacheco formulierte und kontrollierte im Auftrag der Inquisition die Einhaltung der auf dem Tridentiner Konzil gefassten Bilderdekrete über die religiöse Malerei.
Sein 1649 posthum publizierter Malereitraktat Arte de la Pintura, an dem er über 30 Jahre gearbeitet hatte, enthält die ersten biographischen Angaben über Velázquez. Über die Art der Ausbildung, die er Velázquez zukommen ließ, heißt es darin, er habe ihn nach der Natur arbeiten und Zeichnungen für seine Bilder anfertigen lassen.    

Pacheco gilt als einer der letzten Vertreter der Renaissancemalerei in Sevilla. Sein an der italienischen Hochrenaissance orientierter Stil erfuhr nach seinem Zusammentreffen mit El Greco einen Wandel. Seine anfänglich manieristische Malweise bekam erste realistische Züge.

Francisco Pacheco war als Maler kein herausragender Künstler, aber ein gebildeter Kunsttheoretiker und toleranter Lehrer, der zudem intensive Beziehungen zu den Sevillaner Künstlern, Intellektuellen und Adligen pflegte. Außerdem war er ein Förderer der italienischen Kunst, obwohl er nie nachweisbar in Italien war.