Aufgrund der strategisch günstigen Lage war der Ort bereits in der Antike heiß begehrt. Als Russadir von den Phöniziern gegründet, geriet die Hafenstadt zunächst in karthagischen, später in römischen Besitz. 705 wurde Melilla vom zweiten arabischen Eroberungszug überrollt und völlig zerstört, ab dem 10. Jahrhundert jedoch von den verschiedenen marokkanischen Herrscher-Dynastien wieder aufgebaut und zu einem wichtigen Hafen ausgebaut. Die größte Blüte erlebte Melilla im 13. Jahrhundert.

1497 gelang den Spaniern die Eroberung. In der Folgezeit kam es immer wieder zu marokkanischen Angriffen auf das kleine Stück Land. Trotz aller Versuche der Marokkaner, die Stadt zurückzugewinnen, ist Melilla seit nunmehr 500 Jahren politisch und größtenteils auch wirtschaftlich vom marokkanischen Hinterland abgeschnitten. Seit der Staatsgründung im Jahr 1640 beansprucht immer wieder Marokko Melilla und das benachbarte Ceuta sowie einige kleine spanische Inseln vor der afrikanischen Küste.

Die Stadt ist ein Freihafen und folglich ist auch der Fischfang ein wichtiger Wirtschaftszweig. Der grenzübergreifende Handel (legal oder illegal) sowie finanzielle Transfers aus Spanien oder der EU sind weitere wirtschaftliche Stützen der Stadt. Allerdings ist Melilla heute fast völlig von der Versorgung aus Spanien angewiesen.