Den Bauauftrag zu Villanueva de la Serena gab Ferdinand der Katholische im Jahr 1503 dem Ordensmeister von Alcántara.
Es gibt Historiker, die meinen, dass hier Pedro de Valdivia, der Eroberer von Chile, geboren wurde. In Wirklichkeit kam er im Nachbardorf Castuera zur Welt. Gegenüber der Renaissancefassade des Rathauses steht eine Statue des Eroberers.
Das Städtchen hat eine Kirche im herrerianischen Stil aus dem 16. Jahrhundert. Im Gemeindebezirk findet man ganz in der Nähe der Landstraße von Badajoz nach Valencia die guterhaltene Burg Castelnovo.